Fernströmpriset 2009
Östrogenreceptor upptäckt av en slump
Många viktiga forskningsfynd kommer till delvis av en slump. Det gäller också upptäckten av kroppens andra östrogenreceptor, ER-beta. Den upptäcktes när man letade efter receptorer i prostata.
– Ingen vettig människa hade väl fått för sig att leta efter en östrogenreceptor i den manliga prostatakörteln.... Vi blev också oerhört häpna när vi hittade en tidigare okänd receptor för kvinnligt könshormon, säger Fernströmpristagaren Jan-Åke Gustafsson.
Det man egentligen letade efter var så kallade föräldralösa receptorer, mottagarmolekyler vars existens är bevisad men där man inte vet vilka hormoner de är mottagare för. Forskargruppen studerade prostata på jakt efter en ny receptor för manligt könshormon.
Det var år 1995 som upptäckten av ER-beta gjordes av gjordes av Jan-Åke Gustafsson och hans medarbetare George Kuiper och Eva Enmark. Forskarna hade själva svårt att ta sitt fynd på allvar i början, men när fyndet säkerställts och så småningom publicerades väckte det stort internationellt intresse.
Många forskargrupper arbetar nu med att studera effekten av de två östrogenreceptorerna i olika processer och i olika organ. Arbetet gäller både att kartlägga deras normala funktion och hur de, när något går fel, kan påverka eller orsaka olika sjukdomar. I slutändan hägrar möjligheten att utveckla nya läkemedel mot viktiga sjukdomar.
– När det gäller ER-beta, så görs nu patientförsök med ett läkemedel mot godartad prostataförstoring. Man vill också testa medlet mot prostatacancer. Det finns även planer på att använda ER-beta-baserade medel mot nedstämdhet och klimakteriebesvär, berättar Jan-Åke Gustafsson.
Eftersom ER-beta-receptorn finns i så många organ i kroppen, så skulle en behandling avsedd att påverka ett visst organ kunna få biverkningar på andra ställen. Men de toxikologiska studier som hittills gjorts har inte visat några sådana effekter.
– De två östrogenreceptorerna verkar också ha motsatta effekter, lite som Yin och Yang. Alfa-receptorn driver på olika processer medan beta-receptorn bromsar, säger Jan-Åke Gustafsson.
Det är därför hormonbehandling för klimakteriebesvär, som påverkar alfa-receptorn, samtidigt kan främja en onormal celldelning och därmed öka risken för bröstcancer. Den bromsande beta-receptorn borde inte vara lika riskabel att påverka.
– Men den allmänna trenden inom läkemedelsutveckling är ju att försöka få fram mer vävnadsspecifika effekter, det vill säga medel som bara är verksamma i de organ man vill påverka. Detta går nog att göra även med medel baserade på ER-beta, tror Jan-Åke Gustafsson.
Han leder också forskning som inriktar sig på en annan kärnreceptor, LXR. Denna upptäcktes samtidigt av Jan-Åke Gustafssons grupp och av andra forskare, och kallas Liver X Receptor eftersom den först hittades i levern. LXR är viktig för omsättningen av kolesterol i kroppen, och finns inte bara i levern utan också bland annat i hjärnan, immunsystemet och magtarmkanalen. Försök att använda LXR som bas för läkemedel mot ateroskleros – åderförfettning – och andra hjärtkärlsjukdomar pågår därför.
Jan-Åke Gustafsson arbetar numera en femtedel av sin tid vid KI. Sedan januari i år ägnar han mycket av sin tid åt att bygga upp ett nytt "Center for nuclear receptors and cell signaling" vid University of Houston. Fullt utbyggt ska centret omfatta hela 150-200 personer och ha ett nära samarbete med de andra forskningsinstitutioner och de 13 sjukhus som finns inom Texas Medical Center i Houston. Jan-Åke Gustafsson hoppas också genom denna verksamhet kunna skapa en vetenskaplig brygga mellan Houston och KI.
Ett skäl till att Fernströmpristagaren valt att pendla mellan USA och Sverige är att han fyller 67 nästa sommar.
– Då blir man ju emeritus här i Sverige, vilket gör att man hamnar lite vid sidan av i många sammanhang. När jag då fick en förfrågan från Houston, så kändes det som ett oemotståndligt erbjudande. Jag vill gärna fortsätta forska inom mitt område så länge jag kan och bidra till att de nya kunskaper vi fått fram kommer till nytta, säger Jan-Åke Gustafsson.
Text: Ingela Björck
