Omprogrammering av cancerceller till immunceller
Tidigare forskning av teamet visade att tre specialiserade proteiner, kända som transkriptionsfaktorer (PU.1, IRF8 och BATF3)kunde omprogrammera hudceller till immunceller, så kallade dendritiska celler. Dessa dendritiska celler varnar immunsystemet så att det kan attackera främmande inkräktare, inklusive cancer.
Förra året visade teamet också att cancerceller omprogrammerade till dendritiska celler i petriskålar i laboratoriet förlorade sin förmåga att bilda tumörer och kunde sätta igång ett immunsvar mot cancern. De omprogrammerade cancercellerna kunde injiceras tillbaka i tumörer hos möss, där de framgångsrikt aktiverade immunsystemet till att bekämpa cancer. En fråga kvarstod: Kunde denna omprogrammering göras direkt inuti tumörer?
– Om vi lyckades omprogrammera tumörceller inuti kroppen skulle vi kunna hoppa över hela processen med att samla in, omprogrammera och återinföra cellerna i patienter. Det skulle göra behandlingen mer strömlinjeformad, färdig att använda samtidigt som den är individbaserad och lättare att applicera på fler människor. Det skulle också hjälpa till att övervinna hindren vid celltillverkning”, förklarar professor Filipe Pereira, ledare för forskargruppen bakom studien vid Lunds Stamcellscenter.
Levererar ”den trojanska hästen” inuti tumörer
I deras senaste studie, publicerad i Science, har teamet för första gången visat att tumörceller inuti en levande organism kan omprogrammeras till immunceller. Studierna genomfördes med hjälp av mus- och människotumörmodeller.
– Omprogrammeringsprocessen fungerar i kroppen, och mycket bättre än vi förväntade oss.
Genom att injicera de tre transkriptionsfaktorerna i tumörer kunde forskarna omprogrammera tumörcellerna till typ 1 konventionella dendritiska celler (cDC1). De ”trojanska häst”-proteinerna levererades direkt in i tumörer med hjälp av en genterapi baserad på adenovirala vektorer – virus som är designade för att bära terapeutiska gener.
– Vi jämförde tre olika virala leveranssystem för att se vilket som skulle vara mest effektivt för att leverera transkriptionsfaktorerna och omprogrammera celler inuti tumörer, förklarar Filipe Pereira. Adenovirala vektorer visade sig vara de mest effektiva både för att uttrycka faktorerna in vivo och för att utlösa omprogrammeringsprocessen inom fem till nio dagar.
En ny typ av immunterapi
I musmodeller av melanom, en aggressiv form av hudcancer, triggade denna metod immunsystemet att bekämpa cancern.
– Hälften av de behandlade mössen gick i remission, och även efter att de åter utmanats med cancer utvecklade de motstånd mot cancern, noterar Filipe Pereira.
De omprogrammerade cellerna utvecklade ett långsiktigt immunologiskt minne som förhindrade att cancern kom tillbaka.
– Intressant nog spelade CD4 T-celler en avgörande roll i immunsvaret. Vi observerade också bildandet av stora kluster av immunceller, så kallade tertiära lymfoida strukturer, inom tumörerna. Dessa strukturer har setts hos patienter som svarar bra på immunterapi, med bättre resultat.
Forskarna testade också terapin i mänskliga cancerformer av melanom, lungcancer, bröstcancer, huvud- och halscancer och sarkom, samt i3D-kluster av celler som efterliknar mänskliga tumörer (sfäroider).
Vi trodde att tumörens mikromiljö skulle kunna vara ett hinder, men den hjälpte faktiskt genom att ge de rätta signalerna för att påskynda omprogrammeringsprocessen.
Även under förhållanden där immunsystemet normalt är försvagat, vilket är en vanlig utmaning vid cancerbehandling, var omprogrammeringsprocessen framgångsrik.
– I alla de förhållanden vi testade svarade cellerna väl på omprogrammering. Faktum är att det var bättre att ha dessa mer komplexa signaler närvarande för att aktivera cellerna och döda cancern, tillägger Filipe Pereira.
Att föra omprogrammering till kliniken
Nu ser teamet fram emot att gå vidare mot kliniska prövningar. Innan det kan ske återstår några steg. Ett av dem är att tillverka de virala vektorerna under det som kallas god tillverkningssed (GMP) för fullständiga säkerhets- och toxikologistudier för den slutliga produkten. Detta arbete kommer att utföras tillsammans med Asgard Therapeutics, ett spin-out-företag från laboratoriet som ingick i samarbetet för denna studie.
Nu när vi vet att vi kan leverera omprogrammeringsfaktorerna till tumörer med hjälp av virala vektorer, är ett framtida mål att uppnå samma resultat med RNA, vilket skulle kunna göra behandlingen mer överkomlig och enklare att producera.
– Vårt mål har varit att vända cancerns egna celler mot sig själv, genom att använda den programmering som avgör vad cellen ska bli. När vi började för åtta år sedan visste vi inte hur vi skulle göra detta. Det har varit en stor laginsats, där vi byggt på våra ursprungliga idéer steg för steg, från att identifiera faktorer för att programmera immunceller från hudceller till att omvandla cancerceller inom tumörer. Det är otroligt att se hur långt vi har kommit, och att kliniska prövningar på människor nu är inom räckhåll, säger Filipe Pereira.