Grattis! Vad betyder det här ERC Proof of Concept-anslaget för dig?
– Tack så mycket! Jag är oerhört stolt över att ha fått detta. Det är det tredje ERC-anslaget som tilldelats mitt team – och tre är en speciellt siffra för mig och för området cellulär omprogrammering – det är nämligen samma antal faktorer som krävs för att omprogrammera tumörceller till dendritceller! Sammantaget är det fantastiskt att se mitt labb uppmärksammas för de vetenskapliga upptäckterna men också för vårt arbete att omsätta forskningen translationellt
Projektet handlar om att utveckla en skalbar immunterapimetod som är billig, lätt att producera och som kan tillämpas på alla cancerpatienter.
Vilka är målen med projektet DART?
– Projektet DART står för "Driving Tumor Antigen Presentation by RNA-mediated Transdifferentiation". Historien bakom denna forskning börjar med en särskild typ av celler: antigenpresenterande konventionella dendritceller av typ 1 (förkortas cDC1) . Dessa celler anses vara avgörande för att kickstarta och främja anti-cancerimmunitet. Närvaron av dem korrelerar med förbättrad patientöverlevnad. Ändå är cDC1 mycket sällsynta i perifert blod och i tumörer. Genom att återinföra dem kan vi motverka mekanismer som tumören använder för att undvika immunsystemet.
Filipe Pereiras grupp har identifierat tre faktorer (transkriptionsfaktorer som binder DNA och på så vis ändrar genuttryck, gemensamt kallade PIB) som kan omprogrammera fibroblaster eller cancerceller till antigen-presenterande dendritceller. De omprogrammerade cellerna blir immunogena, vilket innebär att de hjälper kroppen att driva ett antigen-specifikt immunsvar för att bekämpa sjukdomen.
– Vi har tidigare hittat ett sätt att föra dessa proteiner, PIB, till tumören med hjälp av virala vektorer. Men att använda virala vektorer medför dock betydande nackdelar om man ska kunna översätta forskningen till klinisk behandling: pris, säkerhet och komplex tillverkning.
Målet med DART-projektet är att utveckla så kallade RNA-vektorer som kodar för PIB och därigenom kan omprogrammera cancerceller in vivo (med andra ord som äger rum inne i tumören). Forskarna kommer att undersöka tre olika sätt att leverera PIB: med linjärt modifierat RNA, cirkulärt RNA och självförstärkande RNA-delar.
– Vi tänker oss att RNA-förmedlad omprogrammering kan vara effektiv som monoterapi* eller i kombination med redan använda terapier, säger Filipe Pereira och förklarar att lågimmunogena tumörer, där immunsvaret mot tumören är dåligt etablerat, såsom brösttumörer eller glioblastom, svarar dåligt på godkända immunterapier.
När vi utvecklar våra projekt brukar jag påminna mig om det ursprungliga målet att ta fram en ny immunterapi för cancerpatienter.
– Den RNA-baserade direkta omprogrammeringen av cancerceller som administreras inuti tumören skulle möjliggöra att tumörcellerna blir immunogena igen, vilket sätter igång anti-cancerimmunitet mot tumörcellerna på ett mycket skalbart sätt. Dessutom kommer vi att arbeta för att utveckla systemisk leverans som kan göra det möjligt att behandla tumörer även på svårnådda platser. Jag vill betona att våra samarbeten med kliniker och industripartners, inklusive Asgard Therapeutics, är avgörande för DART.
* att behandla en sjukdom med ett enda läkemedel
Hur kom du först på idén till den här forskningen?
– Under de senaste åren har jag varit motiverad att föra samman områdena cellulär omprogrammering och immunologi. Till en början blev jag intresserad av dendritceller för deras kraftfulla kapacitet att presentera antigen och initiera immunsvar.
I det tidigare ERC Consolidator-projektet TrojanDC arbetade Filipe Pereira och hans team med att utveckla ett sätt att på ett effektivt omprogrammera celler till antigenpresenterande cDC1. De omprogrammerade framgångsrikt mus- och mänskliga tumörceller för att framkalla ett verkningsfullt immunsvar med hjälp av PIB-faktorerna. De omprogrammerade cDC1-liknande cellerna in vivo medförde att tumörerna krympte och gav en långvarig systemisk immunitet.
Idén till DART har följt den pågående utvecklingen av de nya RNA-modifieringstekniker som nyligen belönats med Nobelpriset för tillämpningen av de RNA-baserade covid-19-vaccinerna, förklarar Filipe Pereira.
– Eftersom vi siktar på en standardbehandling mot cancer, blev idén att testa RNA som en leveransvektor för att omprogrammera tumörceller in vivo tydlig. Eftersom behandling av så kallade immunologiskt "kalla" tumörer (alltså när tumörerna inte känns igen av immunförsvaret) fortfarande är en utmaning inom immunterapi, föreslår DART-projektet en RNA-baserad direkt omprogrammering som en möjlig strategi.
Vilken inverkan tror du forskningen kan få?
– Jag tror att den kan bli väldigt betydande. Projektet handlar om att utveckla en skalbar immunterapimetod som är billig, lätt att producera och som kan tillämpas på alla cancerpatienter. Covid-19-vaccinerna har visat oss vad RNA-baserade terapier kan åstadkomma. Direkt omprogrammering av cancerceller med RNA-vektorer kan bli verklighet för individanpassad medicin inom cancerbehandling. För detta behöver vi under DART-projektet visa att den cellulära omprogrammeringen av cancerceller som förmedlas av RNA är tillräcklig för att omvandla tumörceller till immunogena celler. Vi behöver också visa att detta motverkar tumörer in vivo. Konceptet bakom DART har en mycket bred tillämpning.